概览
事件背景：中国武汉最近的一组肺炎病例是由一种新型冠状病毒引起的，即2019年新型冠状病毒(2019- nCoV)。我们报告这些病人的流行病学、临床、实验室和放射学特征、治疗和临床结果。
调查方法： 所有疑似2019-nCoV患者均在武汉市某定点医院就诊。我们通过实时RT-PCR和下一代测序，前瞻性地收集和分析了实验室确认的2019-nCoV感染患者的数据。数据是通过国际严重急性呼吸系统和新发感染联盟共享的标准化数据收集表格从电子病历中获得的。研究人员还直接与患者或其家属沟通，以确定流行病学和症状数据。结果也被比较在加护病房(ICU)的病人和没有被加护病房的病人。
结论： 截至2020年1月2日，41名住院患者经实验室确诊为2019-nCoV感染。感染患者以男性居多(41例中有30例[73%]为男性);不到一半的人有潜在的疾病(13人[32%])，包括糖尿病(8人[20%])、高血压(6人[15%])和心血管疾病(6人[15%])。中位年龄为49.0岁(IQR 41.0-58.0)。41例患者中有27例(66%)曾接触过华南海鲜市场。发现了一个家族群集。发病时常见症状为发热(41例患者中40例[98%])、咳嗽(31例[76%])和肌痛或疲劳(18例[44%]);较不常见的症状是产生痰(39例中11例[28%])、头痛(38例中3例[8%])、咯血(39例中2例[5%])和腹泻(38例中1例[3%])。40例患者中有22例(55%)出现呼吸困难(从发病到呼吸困难8.0天的中位时间[IQR 5.0 - 13.0])。41例患者中有26例(63%)淋巴细胞减少。41例患者均有肺部CT异常表现。并发症包括急性呼吸窘迫综合征(12例[29%])、RNAaemia(6例[15%])、急性心脏损伤(5例[12%])和继发性感染(4例[10%])。13例(32%)患者住进ICU, 6例(15%)患者死亡。non-ICU患者相比,ICU患者有更高的血浆水平IL2 IL7, IL10, GSCF, IP10, MCP1 MIP1A, TNFα。
说明： 2019年nCoV感染导致类似于严重急性呼吸综合征冠状病毒的严重呼吸道疾病群集，并与ICU入院和高死亡率相关。我们在起源、流行病学、人类传播持续时间和疾病临床谱等方面的知识存在重大空白，需要通过今后的研究加以填补。
资助单位： 科技部、中国医学科学院、国家自然科学基金、北京市科委。
介绍
冠状病毒是属于冠状病毒科和网巢病毒目，广泛分布于人类和其他哺乳动物的一种包膜型无节段阳性感觉RNA病毒。虽然大多数人类冠状病毒感染是温和的，两个β冠状病毒的流行，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV),造成超过10 000累积病例在过去的二十年里，SARS-CoV死亡率为10%，MERS-CoV死亡率为37%。已经发现的冠状病毒可能只是冰山一角，还会有更多新的和严重的动物传染病事件被发现。
2019年12月，中国湖北武汉出现一系列原因不明的肺炎病例，临床表现与病毒性肺炎极为相似。通过对下呼吸道样本的深度测序分析，发现了一种新型冠状病毒，并将其命名为2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)。到目前为止，武汉已经发现了800多例确诊病例，其中包括卫生保健工作者，中国其他省份以及泰国、日本、韩国和美国也发现了几例出口病例。
研究背景 研究前的证据 人类冠状病毒，包括hCoV-229E、OC43、NL63和HKU1，会引起轻微的呼吸道疾病。在过去二十年中出现的致命冠状病毒感染是严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒。我们使用“新型冠状病毒”、“2019年新型冠状病毒”或“2019- nCoV”等关键词搜索PubMed和中国国家知识基础设施数据库，查找截至2020年1月11日发表的文章。关于2019年新冠状病毒(2019- nCoV)引起的人类感染，目前还没有发表过相关研究。
这项研究的附加价值 我们报告了41例经实验室确认感染2019-nCoV的流行病学、临床、实验室和放射学特征、治疗和临床结果。41例患者中有27例(66%)曾直接接触过华南海鲜市场。患者的中位年龄为49.0岁(IQR 41.0-58.0)， 13(32%)例患者有基础疾病。所有患者均患有肺炎。三分之一的病人住进了重症监护病房，6人死亡。在感染2019-nCoV的危重患者血浆中记录到高浓度的细胞因子。
所有现有证据的含义 2019-nCoV可导致临床表现与SARS-CoV极为相似的致死性肺炎群集。感染2019-nCoV的患者可能会出现急性呼吸窘迫综合征，进入重症监护的可能性很高，并可能死亡。细胞因子风暴可能与疾病的严重程度有关。应作出更多的努力，以了解整个频谱和病理生理学的新疾病。
我们的目的是描述2019-nCoV感染患者的流行病学、临床、实验室和放射学特征、治疗和预后，并比较重症监护病房(ICU)和非ICU患者的临床特征。我们希望我们的研究结果将告知全球社会这种新型冠状病毒的出现及其临床特征。
方法
病人： 在武汉发现不明原因肺炎病例后，考虑到所有患者都曾接触过华南海鲜市场，当地卫生部门于2019年12月31日发布了流行病学预警，该市场于2020年1月1日关闭。同时，自2019年12月31日起，59名疑似发烧和干咳患者被转移到指定医院。警报发出后，一个由医生、流行病学家、病毒学家和政府官员组成的专家小组很快就成立了。
由于在这些新发感染开始时病因不明，所以武汉地区对不明原因肺炎的诊断是基于临床特征、胸部影像学，排除常见的引起肺炎的细菌和病毒病原体。疑似患者在指定医院(中国武汉金银滩医院)使用空气传播预防措施进行隔离，并采取经适配检测的N95口罩和空气传播预防措施进行气溶胶产生程序。本研究经中国国家卫生健康委员会和金银滩医院伦理委员会批准(KY-2020-01.01)。新发传染病指定医院的伦理委员会放弃书面知情同意书。
程序： 当地疾病预防控制中心收集呼吸、血液和粪便标本，然后将其运送到指定的权威实验室检测病原体(NHC病原体系统生物学重点实验室和克里斯托夫.梅里埃实验室，北京，中国)。一种新型冠状病毒被命名为2019-nCoV，随后从下呼吸道标本中分离出来，不久之后就开发出了这种病毒的诊断测试。59例疑似病例中有14例确诊为2019-nCoV感染41例。通过新一代测序或实时RT-PCR方法检测呼吸标本中2019-nCoV的存在。采用CoV的外膜基因引物和探针靶标，序列如下:前引物5’- acttctttttcttgcttgtggt -3’;反向引物5′-GCAGCAGTACGCACACAATC-3′;探针5’CY5-CTAGTTACACTAGCCATCCTTACTGC-3’BHQ1。扩增条件为:50℃15 min, 95℃3 min, 95℃15 s, 60℃30 s, 45个循环。
最初的调查包括全血计数、凝血功能和血清生化测试(包括肾功能和肝功能、肌酸激酶、乳酸脱氢酶和电解质)。采用经国家食品药品监督管理局批准的实时RT-PCR检测方法，对呼吸道标本(包括鼻咽拭子、支气管肺泡灌洗液、痰液或支气管抽吸液)进行流感、禽流感、呼吸道合胞体病毒、腺病毒、副流感病毒、SARS-CoV和MERS-CoV等常见病毒检测。常规的细菌和真菌检查也进行。
鉴于2019年nCoV肺炎病例在流感季节出现，我们对抗生素(口服和静脉注射)和奥司他韦(口服75 mg，每日两次)进行了经验管理。如果指定医院的医生诊断出严重的社区获得性肺炎，则给予皮质类固醇治疗(甲基强的松龙每天40-120毫克)作为联合治疗方案。根据患者低氧血症的严重程度给予氧支持(如鼻插管和有创机械通气)。在确认感染2019-nCoV的患者中进行了2019-nCoV的重复检测，以显示在出院或隔离终止前病毒清除情况。
数据采集： 我们回顾了当地卫生当局报告的所有经实验室确认的2019-nCoV感染患者的临床图表、护理记录、实验室检查结果和胸透。这些患者的入院时间为2019年12月16日至2020年1月2日。流行病学、临床、实验室和放射学特征和治疗和结果数据得到标准化的数据收集形式（修改用例记录形式对严重急性呼吸道感染的临床描述由世卫组织和共享国际严重急性呼吸道感染和新兴的财团）从电子医疗记录。两名研究人员还独立审查了数据收集表格，以再次检查收集的数据。为了确定电子医疗记录中没有的流行病学和症状数据，研究人员还直接与患者或其家属沟通，以确定流行病学和症状数据。
细胞因子和趋化因子的测定： 描述了冠状病毒对细胞因子和趋化因子的产生的影响在疾病的急性期,血浆细胞因子和趋化因子(IL1B、IL1RA IL2 IL4, IL5,白细胞介素6、IL7, IL8(也称为CXCL8), IL9, IL10, IL12p70,使用IL13, IL15, IL17A, Eotaxin(也称为CCL11),基本FGF2 GCSF (CSF3),刺激因子(CSF2) IFNγ,IP10 (CXCL10) MCP1 CCL2, MIP1A (CCL3) MIP1B(亚兰),PDGFB,咆哮(CCL5) TNFα,使用人体细胞因子标准27-Plex分析板和Bio-Plex 200系统(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)对所有患者按照制造商的说明测定VEGFA。四名健康成人的血浆样本作为对照进行交叉比较。从转入指定医院到采集血液样本的平均时间为4天(IQR 2-5)。
血浆中冠状病毒的检测： 每80μL血浆样本病人和联系人添加到240年μL试剂盒LS (10296028;(美国加州卡尔斯巴德赛默费雪科学公司)生物安全三级实验室。总RNA由Direct-zol RNA Miniprep kit (R2050;Zymo研究、欧文、钙、美国)根据制造商的指示和50μL洗脱得到每个样本。5μL RNA用于实时rt - pcr,针对性的NP基因使用AgPath-ID一步法rt - pcr试剂(AM1005;热费希尔科学)。引物的最终反应混合浓度为500 nM，探针为200 nM。实时RT-PCR的条件为:50℃15 min, 95℃3 min, 95℃10 s, 60℃45 s, 50个循环。由于我们没有进行检测血液中传染性病毒的测试，我们避免使用“病毒血症”这个术语，而是使用“RNAaemia”。RNAaemia为血浆实时RT-PCR阳性结果。
定义： 急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome, ARDS)和休克是根据世卫组织对新型冠状病毒的临时指南确定的。9低氧血被定义为动脉氧张力(PaO2)吸入氧气分数(供给)小于300毫米Hg.15急性肾损伤的识别和分类的基础上最高的血清肌酐水平或尿液输出标准根据肾脏疾病改善全球分类结果。16继发感染被诊断出病人是否有临床症状或院内肺炎的迹象或菌血症,并结合积极的文化新病原体的下呼吸道标本(包括痰,transtracheal吸入物、或支气管肺泡灌洗液,或从血样≥入院后48 h)。17例心脏损伤符合我们之前在H7N9患者中使用的定义。简而言之，如果心脏生物标志物(如肌钙蛋白I)的血清水平高于第99百分位参考上限，或者在心电图和超声心动图中出现新的异常，就可以诊断为心脏损伤。
统计分析： 连续变量以中位数(IQR)表示，并与Mann-Whitney U检验进行比较;分类变量表示为(%)和比较数量χ2测试或确切概率法在ICU护理和ICU护理组。盒状图用来描述血浆细胞因子和趋化因子的浓度。
一个双边α小于0.05被认为是具有统计学意义。除另有说明外，统计分析均使用9.4版SAS软件进行。
资金来源的作用： 本研究的资助人没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告的撰写。通信作者可以完全访问研究中的所有数据，并对提交发表的决定负有最终责任。
结果
截至2020年1月2日，武汉市共有41例住院患者被实验室确诊为2019-nCoV感染，其中20例(49%)患者年龄在25-49岁之间，14例(34%)患者年龄在50-64岁之间(图1A)。患者的中位年龄为49.0岁(IQR 41.0-58.0;表1)。截止1月2日，我们的队列前41例患者中，没有儿童或青少年感染。在41例患者中，有13例(32%)因需要高流量鼻插管或高水平氧支持措施来纠正低氧血症而住进ICU。感染患者以男性居多(30例[73%])；不到一半的人有潜在的疾病(13人[32%])，包括糖尿病(8人[20%])、高血压(6人[15%])和心血管疾病(6人[15%])。
图1：实验室确诊2019-nCoV感染患者的发病日期和年龄分布 (A)按年龄组别划分的入院人数。(B)实验室确诊病例的症状开始日期的分布。武汉市卫生局于2019年12月30日发布流行病学预警，并于2天后关闭了华南海鲜市场。
| All patients (n=41) | ICU care (n=13) | No ICU care (n=28) | p value | ||
| Characteristics | |||||
| Age, years | 49.0 (41.0–58.0) | 49.0 (41.0–61.0) | 49.0 (41.0–57.5) | 0.60 | |
| Sex | .. | .. | .. | 0.24 | |
| Men | 30 (73%) | 11 (85%) | 19 (68%) | .. | |
| Women | 11 (27%) | 2 (15%) | 9 (32%) | .. | |
| Huanan seafood market exposure | 27 (66%) | 9 (69%) | 18 (64%) | 0.75 | |
| Current smoking | 3 (7%) | 0 | 3 (11%) | 0.31 | |
| Any comorbidity | 13 (32%) | 5 (38%) | 8 (29%) | 0.53 | |
| Diabetes | 8 (20%) | 1 (8%) | 7 (25%) | 0.16 | |
| Hypertension | 6 (15%) | 2 (15%) | 4 (14%) | 0.93 | |
| Cardiovascular disease | 6 (15%) | 3 (23%) | 3 (11%) | 0.32 | |
| Chronic obstructive pulmonary disease | 1 (2%) | 1 (8%) | 0 | 0.14 | |
| Malignancy | 1 (2%) | 0 | 1 (4%) | 0.49 | |
| Chronic liver disease | 1 (2%) | 0 | 1 (4%) | 0.68 | |
| Signs and symptoms | |||||
| Fever | 40 (98%) | 13 (100%) | 27 (96%) | 0.68 | |
| Highest temperature, °C | .. | .. | .. | 0.037 | |
| <37.3 | 1 (2%) | 0 | 1 (4%) | .. | |
| 37.3–38.0 | 8 (20%) | 3 (23%) | 5 (18%) | .. | |
| 38.1–39.0 | 18 (44%) | 7 (54%) | 11 (39%) | .. | |
| >39.0 | 14 (34%) | 3 (23%) | 11 (39%) | .. | |
| Cough | 31 (76%) | 11 (85%) | 20 (71%) | 0.35 | |
| Myalgia or fatigue | 18 (44%) | 7 (54%) | 11 (39%) | 0.38 | |
| Sputum production | 11/39 (28%) | 5 (38%) | 6/26 (23%) | 0.32 | |
| Headache | 3/38 (8%) | 0 | 3/25 (12%) | 0.10 | |
| Haemoptysis | 2/39 (5%) | 1 (8%) | 1/26 (4%) | 0.46 | |
| Diarrhoea | 1/38 (3%) | 0 | 1/25 (4%) | 0.66 | |
| Dyspnoea | 22/40 (55%) | 12 (92%) | 10/27 (37%) | 0.0010 | |
| Days from illness onset to dyspnoea | 8.0 (5.0–13.0) | 8.0 (6.0–17.0) | 6.5 (2.0–10.0) | 0.22 | |
| Days from first admission to transfer | 5.0 (1.0–8.0) | 8.0 (5.0–14.0) | 1.0 (1.0–6.5) | 0.0023 | |
| Systolic pressure, mm Hg | 125.0 (119.0–135.0) | 145.0 (123.0–167.0) | 122.0 (118.5–129.5) | 0.018 | |
| Respiratory rate >24 breaths per min | 12 (29%) | 8 (62%) | 4 (14%) | 0.0023 |
表1： 2019-nCoV患者的人口学特征和基线特征 数据为中位数(IQR)、n(%)或n/ n(%)，其中n为可用数据的患者总数。p值比较ICU护理和ICU护理来自χ2测试,确切概率法,或者Mann-Whitney U测试。2019 - nCoV = 2019新型冠状病毒。ICU重症监护室。
患者直接接触华南海鲜市场27例(66%)(图1B)。ICU护理患者(9例[69%])与非ICU护理患者(18例[64%])的市场暴露相似。第一例确诊患者的症状出现日期为2019年12月1日。他的家人没有出现发烧或任何呼吸道症状。在第一个病人和后来的病例之间没有发现流行病学上的联系。第一例致命病例持续暴露于市场，因有7天发烧、咳嗽和呼吸困难史而入院。在发病5天后，他的妻子，一名没有已知市场暴露史的53岁妇女，也出现肺炎，被送进隔离病房。
发病时最常见的症状为发热(41例患者中有40例[98%])、咳嗽(31例[76%])和肌痛或疲劳(18例[44%]);较不常见的症状有痰(39例中有11例[28%])、头痛(38例中有3例[8%])、咯血(39例中有2例[5%])和腹泻(38例中有1例[3%]);表1 .超过一半的患者(40例中有22例[55%])出现呼吸困难。从发病到呼吸困难的中位时间为8.0天(IQR 5.0 - 13.0)。从症状出现到首次入院时间中位数为7.0天(4.0 - 8.0)，到气短8.0天(5.0 - 13.0)，到ARDS 9.0天(8.0 - 14.0)，到机械通气10.5天(7.0 - 14.0)，到ICU入院10.5天(8.0 - 17.0);图2)。
图2：2019-nCoV发病后病例的时间线
患者入院时血细胞计数为白细胞减少(白细胞数小于4×109/L;40例患者中有10例(25%)及淋巴细胞减少(淋巴细胞计数<1.0×109/L;26(63%)的患者;表2). ICU患者入院时凝血酶原时间和d -二聚体水平较高(中位凝血酶原时间12.2 s [IQR 11.2 - 13.4];中位d -二聚体水平为2.4 mg/L[0.6-14.4])，高于非icu患者(中位凝血酶原时间10.7 s[9.8-12.1]，p=0.012;中位d -二聚体水平0.5 mg/L[0.3-0.8]，p=0.0042)。41例患者中有15例(37%)患者的天冬氨酸转氨酶水平升高，其中13例ICU患者中有8例(62%)升高，28例非ICU患者中有7例(25%)升高。5例确诊为病毒相关性心脏损伤的患者，肌钙蛋白I (hs-cTnI)明显升高。
| All patients (n=41) | ICU care (n=13) | No ICU care (n=28) | p value | ||
| White blood cell count, × 10 9/L | 6.2 (4.1–10.5) | 11.3 (5.8–12.1) | 5.7 (3.1–7.6) | 0.011 | |
| <4 | 10/40 (25%) | 1/13 (8%) | 9/27 (33%) | 0.041 | |
| 4–10 | 18/40 (45%) | 5/13 (38%) | 13/27 (48%) | .. | |
| >10 | 12/40 (30%) | 7/13 (54%) | 5/27 (19%) | .. | |
| Neutrophil count, × 10 9/L | 5.0 (3.3–8.9) | 10.6 (5.0–11.8) | 4.4 (2.0–6.1) | 0.00069 | |
| Lymphocyte count, × 10 9/L | 0.8 (0.6–1.1) | 0.4 (0.2–0.8) | 1.0 (0.7–1.1) | 0.0041 | |
| <1.0 | 26/41 (63%) | 11/13 (85%) | 15/28 (54%) | 0.045 | |
| ≥1.0 | 15/41 (37%) | 2/13 (15%) | 13/28 (46%) | .. | |
| Haemoglobin, g/L | 126.0 (118.0–140.0) | 122.0 (111.0–128.0) | 130.5 (120.0–140.0) | 0.20 | |
| Platelet count, × 10 9/L | 164.5 (131.5–263.0) | 196.0 (165.0–263.0) | 149.0 (131.0–263.0) | 0.45 | |
| <100 | 2/40 (5%) | 1/13 (8%) | 1/27 (4%) | 0.45 | |
| ≥100 | 38/40 (95%) | 12/13 (92%) | 26/27 (96%) | .. | |
| Prothrombin time, s | 11.1 (10.1–12.4) | 12.2 (11.2–13.4) | 10.7 (9.8–12.1) | 0.012 | |
| Activated partial thromboplastin time, s | 27.0 (24.2–34.1) | 26.2 (22.5–33.9) | 27.7 (24.8–34.1) | 0.57 | |
| D-dimer, mg/L | 0.5 (0.3–1.3) | 2.4 (0.6–14.4) | 0.5 (0.3–0.8) | 0.0042 | |
| Albumin, g/L | 31.4 (28.9–36.0) | 27.9 (26.3–30.9) | 34.7 (30.2–36.5) | 0.00066 | |
| Alanine aminotransferase, U/L | 32.0 (21.0–50.0) | 49.0 (29.0–115.0) | 27.0 (19.5–40.0) | 0.038 | |
| Aspartate aminotransferase, U/L | 34.0 (26.0–48.0) | 44.0 (30.0–70.0) | 34.0 (24.0–40.5) | 0.10 | |
| ≤40 | 26/41 (63%) | 5/13 (38%) | 21/28 (75%) | 0.025 | |
| >40 | 15/41 (37%) | 8/13 (62%) | 7/28 (25%) | .. | |
| Total bilirubin, mmol/L | 11.7 (9.5–13.9) | 14.0 (11.9–32.9) | 10.8 (9.4–12.3) | 0.011 | |
| Potassium, mmol/L | 4.2 (3.8–4.8) | 4.6 (4.0–5.0) | 4.1 (3.8–4.6) | 0.27 | |
| Sodium, mmol/L | 139.0 (137.0–140.0) | 138.0 (137.0–139.0) | 139.0 (137.5–140.5) | 0.26 | |
| Creatinine, μmol/L | 74.2 (57.5–85.7) | 79.0 (53.1–92.7) | 73.3 (57.5–84.7) | 0.84 | |
| ≤133 | 37/41 (90%) | 11/13 (85%) | 26/28 (93%) | 0.42 | |
| >133 | 4/41 (10%) | 2/13 (15%) | 2/28 (7%) | .. | |
| Creatine kinase, U/L | 132.5 (62.0–219.0) | 132.0 (82.0–493.0) | 133.0 (61.0–189.0) | 0.31 | |
| ≤185 | 27/40 (68%) | 7/13 (54%) | 20/27 (74%) | 0.21 | |
| >185 | 13/40 (33%) | 6/13 (46%) | 7/27 (26%) | .. | |
| Lactate dehydrogenase, U/L | 286.0 (242.0–408.0) | 400.0 (323.0–578.0) | 281.0 (233.0–357.0) | 0.0044 | |
| ≤245 | 11/40 (28%) | 1/13 (8%) | 10/27 (37%) | 0.036 | |
| >245 | 29/40 (73%) | 12/13 (92%) | 17/27 (63%) | .. | |
| Hypersensitive troponin I, pg/mL | 3.4 (1.1–9.1) | 3.3 (3.0–163.0) | 3.5 (0.7–5.4) | 0.075 | |
| >28 (99th percentile) | 5/41 (12%) | 4/13 (31%) | 1/28 (4%) | 0.017 | |
| Procalcitonin, ng/mL | 0.1 (0.1–0.1) | 0.1 (0.1–0.4) | 0.1 (0.1–0.1) | 0.031 | |
| <0.1 | 27/39 (69%) | 6/12 (50%) | 21/27 (78%) | 0.029 | |
| ≥0.1 to <0.25 | 7/39 (18%) | 3/12 (25%) | 4/27 (15%) | .. | |
| ≥0.25 to <0.5 | 2/39 (5%) | 0/12 | 2/27 (7%) | .. | |
| ≥0.5 | 3/39 (8%) | 3/12 (25%)* | 0/27 | .. | |
| Bilateral involvement of chest radiographs | 40/41 (98%) | 13/13 (100%) | 27/28 (96%) | 0.68 | |
| Cycle threshold of respiratory tract | 32.2 (31.0–34.5) | 31.1 (30.0–33.5) | 32.2 (31.1–34.7) | 0.39 |
表2：2019-nCoV患者入院时的实验室检查结果 数据为中位数(IQR)或n/ n(%)，其中n为可用数据的患者总数。p值比较ICU护理和ICU护理来自χ2,确切概率法,或者Mann-Whitney U测试。2019 - nCoV = 2019新型冠状病毒。ICU重症监护室。 首次住院期间出现典型的继发性感染。
多数患者入院时血清降钙素原水平正常(降钙素原<0.1 ng/mL;27(69%)的患者;表2 . 4例ICU患者出现继发性感染。4例继发性感染患者中3例原降钙素大于0.5 ng/mL(0.69 ng/mL, 1.46 ng/mL, 6.48 ng/mL)。
入院时，所有患者均发现胸部CT图像异常。41例患者中，有40例(98%)为双侧受累(表2)。ICU患者入院时胸部CT图像的典型表现为双侧多发小叶及亚节段性实变(图3A)。非icu患者的典型胸部CT表现为双侧毛玻璃样阴影和亚节段性实变区(图3B)。后来胸部CT图像显示双侧磨砂玻璃样阴影，实变已解决(图3C)。
图3：胸部CT图像
IL8,初始等离子体IL1B、IL1RA IL7 IL9, IL10,基本FGF, GCSF,刺激因子,IFNγ,IP10, MCP1, MIP1A, MIP1B, PDGF, TNFα,VEGF浓度更高的ICU患者和non-ICU患者比健康的成年人(附录页6 - 7)。健康成人与感染2019-nCoV患者的血浆IL5、IL12p70、IL15、Eotaxin和RANTES水平相似。进一步对比ICU和non-ICU病人显示,血浆浓度的IL2 IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A, TNFαICU患者高于non-ICU病人。
所有患者均患有肺炎。常见并发症有ARDS(41例，占12例[29%])、RNAaemia(6例[15%])、急性心肌损伤(5例[12%])、继发性感染(4例[10%]);表3)4例(10%)患者需要有创机械通气，其中2例(5%)患者为难治性低氧血症，行体外膜氧合抢救治疗。所有患者均接受经验性抗生素治疗，38例(93%)患者接受抗病毒治疗(奥司他韦)。另外，9名(22%)患者接受了系统的皮质类固醇治疗。附录(1-5页)比较了接受和未接受系统糖皮质激素治疗的患者的临床特征。
| All patients (n=41) | ICU care (n=13) | No ICU care (n=28) | p value | ||
| Duration from illness onset to first admission | 7.0 (4.0–8.0) | 7.0 (4.0–8.0) | 7.0 (4.0–8.5) | 0.87 | |
| Complications | |||||
| Acute respiratory distress syndrome | 12 (29%) | 11 (85%) | 1 (4%) | <0.0001 | |
| RNAaemia | 6 (15%) | 2 (15%) | 4 (14%) | 0.93 | |
| Cycle threshold of RNAaemia | 35.1 (34.7–35.1) | 35.1 (35.1–35.1) | 34.8 (34.1–35.4) | 0.35 | |
| Acute cardiac injury* | 5 (12%) | 4 (31%) | 1 (4%) | 0.017 | |
| Acute kidney injury | 3 (7%) | 3 (23%) | 0 | 0.027 | |
| Secondary infection | 4 (10%) | 4 (31%) | 0 | 0.0014 | |
| Shock | 3 (7%) | 3 (23%) | 0 | 0.027 | |
| Treatment | |||||
| Antiviral therapy | 38 (93%) | 12 (92%) | 26 (93%) | 0.46 | |
| Antibiotic therapy | 41 (100%) | 13 (100%) | 28 (100%) | NA | |
| Use of corticosteroid | 9 (22%) | 6 (46%) | 3 (11%) | 0.013 | |
| Continuous renal replacement therapy | 3 (7%) | 3 (23%) | 0 | 0.027 | |
| Oxygen support | .. | .. | .. | <0.0001 | |
| Nasal cannula | 27 (66%) | 1 (8%) | 26 (93%) | .. | |
| Non-invasive ventilation or high-flow nasal cannula | 10 (24%) | 8 (62%) | 2 (7%) | .. | |
| Invasive mechanical ventilation | 2 (5%) | 2 (15%) | 0 | .. | |
| Invasive mechanical ventilation and ECMO | 2 (5%) | 2 (15%) | 0 | .. | |
| Prognosis | .. | .. | .. | 0.014 | |
| Hospitalisation | 7 (17%) | 1 (8%) | 6 (21%) | .. | |
| Discharge | 28 (68%) | 7 (54%) | 21 (75%) | .. | |
| Death | 6 (15%) | 5 (38%) | 1 (4%) | .. |
表3：2019-nCoV感染患者的治疗及预后 数据为中位数(IQR)或n(%)。p值比较ICU护理和无ICU护理。2019 - nCoV = 2019新型冠状病毒。ICU重症监护室。NA =不适用。ECMO =体外膜肺氧合。 定义为血液中超敏肌钙蛋白I水平高于第99百分位参考上限(> 28pg /mL)或心电图和超声心动图显示的新异常。
截至2020年1月22日，41例患者中出院28例(68%)，死亡6例(15%)。出院的适宜性是基于至少10天的退烧、胸片证据的改善和上呼吸道呼吸道样本的病毒清除。
讨论
我们在此报告41例经实验室确诊的2019-nCoV感染患者。患者患有严重的、有时甚至致命的肺炎，并于2020年1月2日前被送入中国武汉的指定医院。临床表现与SARS-CoV极为相似。重症患者出现ARDS，需要ICU住院和氧疗。入院至ARDS的时间最短为2天。在这个阶段，2019-nCoV的死亡率很高，因为41例患者中有6例(15%)死亡。
死亡人数正在迅速上升。截至2020年1月24日，中国报告了835例经实验室确认的2019-nCoV感染，其中25例死亡。中国许多省份和其他国家已经公布了出口病例报告；武汉的一些医务工作者也感染了这种病毒。综上所述，迄今为止的证据表明人类传播2019-nCoV。我们担心2019年的nCoV可能获得有效的人类传播能力。强烈建议使用19种机载预防措施，如经过适配测试的N95呼吸器和其他个人防护设备。为防止该疾病在护理感染2019-nCoV患者的卫生保健机构中进一步传播，应密切监测卫生保健工作者的发热和呼吸道症状。一旦怀疑诊断，应立即对呼吸道标本进行检测。应在卫生保健工作者接触2019-nCoV前后检测血清抗体，以确定无症状感染。
2019-nCoV的临床特征与以前的冠状病毒感染相似。在本队列中，大多数患者在胸部CT扫描中表现为发热、干咳、呼吸困难和双侧毛玻璃混浊。2019-nCoV感染的这些特征与SARS-CoV和MERS-CoV感染有一些相似之处。然而，2019-nCoV感染的患者很少有明显的上呼吸道体征和症状(如鼻痔、打喷嚏或喉咙痛)，这表明靶细胞可能位于下气道。此外，2019-nCoV患者很少出现肠道体征和症状(如腹泻)，而约20-25%的MERS-CoV或SARS-CoV感染患者出现腹泻。21份粪便和尿液样本应进行检测，以排除现阶段未知的潜在替代传播途径。
SARS-CoV或MERS-CoV致病性异常高的病理生理机制尚未完全清楚。早期的研究表明,增加大量的血清中促炎细胞因子(如IL1B,白细胞介素6、IL12 IFNγ,IP10,和MCP1)与肺有关SARS患者的炎症和广泛的肺损伤。MERS-CoV感染也报道诱导促炎细胞因子的浓度增加(IFNγ,TNFα、IL15 IL17)。我们指出,患者感染2019 - nCoV也有大量的IL1B, IFNγ,IP10, MCP1,可能导致激活T-helper-1 Th1细胞反应。此外,患者要求入住ICU GCSF浓度较高,IP10, MCP1, MIP1A,和TNFα比那些不需要入住ICU,表明细胞因子风暴与疾病严重程度相关。然而，2019-nCoV感染也启动了抑制炎症的T-helper-2 (Th2)细胞因子(如IL4和IL10)的分泌增加，这与SARS-CoV感染不同。需要进一步的研究来描述2019-nCoV感染中Th1和Th2的反应并阐明其发病机制。尸检或活检研究将是了解这种疾病的关键。
考虑到SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV感染所诱导的大量细胞因子，皮质类固醇常用于重症患者的治疗，可能有助于减少炎症性肺损伤。然而，目前在SARS和中东呼吸综合征患者中的证据表明，接受糖皮质激素治疗对死亡率没有影响，反而延迟了病毒清除。因此，根据世卫组织临时指南，糖皮质激素不应常规地系统使用。在我们的41例实验室确诊的2019-nCoV感染患者中，很少有非icu患者使用皮质类固醇，而少于一半的重症ARDS患者使用低至中等剂量的皮质类固醇。迫切需要进一步的证据来评估系统的皮质类固醇治疗对2019-nCoV患者是有益还是有害。
目前尚无抗病毒治疗冠状病毒感染的有效方法。在一项历史对照研究中，在SARS-CoV患者中，洛吡那韦和利托那韦的联合使用具有显著的临床益处(较少的不良临床结果)。阿拉比及其同事在沙特阿拉伯的中东呼吸综合征患者中开展了干扰素-1b、洛吡那韦和利托那韦的安慰剂对照试验。临床前的证据表明，remdesivir(一种广谱抗病毒核苷酸前药)治疗MERS-CoV和SARS-CoV感染的疗效显著。由于2019-nCoV是一种新出现的病毒，目前还没有针对该病毒引起的疾病的有效治疗方法。由于洛吡那韦和利托那韦的联合用药已经在指定的医院中可用，一项随机对照试验已经迅速启动，以评估洛吡那韦和利托那韦联合用药对2019-nCoV感染住院患者的疗效和安全性。
我们的研究有一定的局限性。首先，在41例患者中，以下呼吸道标本确诊为主，未获得配对的鼻咽拭子，探讨上、下呼吸道标本病毒RNA检出率的差异。血清学检测没有做，以寻找2019-nCoV抗体上升的18名患者与无法检测的病毒RNA。其次，由于病例数量有限，很难用多变量调整的方法评估宿主疾病严重程度和死亡率的风险因素。这是一个中等规模的病例系列的病人入院;为更大的队列收集标准化数据将有助于进一步定义临床表现、自然史和风险因素。需要在门诊、初级保健或社区环境中进行进一步研究，以全面了解临床严重程度。同时，统计学检验和p值的发现应谨慎解释，p值不显著并不一定排除ICU患者与非ICU患者的差异。第三，由于病原体刚刚被发现，病毒载量和抗体滴度的动力学还不清楚。最后，我们研究中的潜在暴露偏差可能解释了为什么本队列中没有报告儿科或青少年患者。在今后的研究中，应该更加努力地回答这些问题。
SARS-CoV和MERS-CoV都被认为起源于蝙蝠，这些感染分别通过市场上的果子狸和单峰驼直接传播给人类。对SARS-CoV和MERS-CoV的广泛研究已经在蝙蝠体内发现了许多类似sars和mers的冠状病毒。2013年，Ge及其同事报道了一种类似sars的冠状病毒在蝙蝠体内的全基因组序列，这种病毒能够利用人类ACE2作为受体，从而在人类细胞中具有复制潜力。2019-nCoV仍然需要深入研究，以防它成为全球健康威胁。可靠、快速的病原体检测和基于临床描述的可行的鉴别诊断对临床医生首次接触疑似患者至关重要。由于2019-nCoV具有大流行的潜力，对其未来的宿主适应、病毒进化、传染性、传播性和致病性进行监测至关重要。
数据共享
支持本研究结果的数据可在合理的要求下从通信作者处获得。没有姓名和标识符的参与者数据将在通信作者和国家卫生委员会批准后提供。研究结果发表后，数据将可供他人索取。一旦数据被批准与他人共享，研究团队将提供一个用于通信的电子邮件地址。我们需要详细描述研究目标和统计分析计划的提案，以评估要求我们提供数据的合理性。通讯作者和国家卫生委员会将根据这些材料做出决定。在此过程中可能还需要额外的材料。
致谢： 这项工作是由特殊紧急的项目科学技术部(2020 yfc0841300)中国医学科学院医学科学(CAMS)创新基金(2018 -i2mCIFMS-1-003)，一个国家自然科学杰出青年资助(81425001 / H0104)，中国国家重点研发项目(2018 yfc1200102)，北京科技项目(Z19110700660000)，中国医学科学院医学科学创新基金(2016-i2m-1-014)，国家重大传染病防治工程(2017ZX10103004、2018ZX10305409)。我们感谢武汉所有参与患者诊断和治疗的医务工作者；我们感谢中国国家卫生健康委员会协调收集2019-nCoV感染患者的数据；我们感谢世卫组织和国际严重急性呼吸系统和新发感染联盟(ISARIC)在网站上公开共享数据收集模板；感谢王晨教授和高乔治教授在研究设计和结果解释方面的指导。
本文援引柳叶刀，翻译：Louis，文章ID：PIIS0140-6736(20)30183-5